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1988年，国际顶级期刊NEJM首次报道应用TIL细胞治疗黑色素瘤。结果显示。TIL细胞疗法在60%的患者中达到了客观缓解率（ORR），标志着TIL细胞疗法在实体瘤治疗中的巨大潜力。进入21世纪，TIL疗法的临床试验在全球范围内迅速展开，这一疗法通过精准筛选肿瘤特异性T细胞，持续突破实体瘤治疗瓶颈，目前已成功覆盖肺癌、宫颈癌、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌及乳腺癌等多个癌种，成为攻克实体瘤的前沿利器与癌症治疗范式创新的关键方向。
01 MSI-H肠癌PD-1抗体耐药，TIL细胞治疗获得超21个月持久完全缓解 国际顶尖医学权威学术期刊《柳叶刀・肿瘤学》（The Lancet Oncology）近日发布了一项具有里程碑意义的临床试验成果[1]，为晚期转移性结直肠癌的治疗带来了革命性突破，成功开辟出肠癌治疗“不依赖PD-1/L1”的全新赛道。这一重大发现有望重塑晚期结直肠癌的治疗格局，为全球众多肠癌患者带来新的希望。 CISH基因编码细胞因子诱导SH2蛋白是目前极具潜力的新型免疫检查点靶点。其作用机制不依赖肿瘤表面PD-L1表达，有望为攻克免疫检查点抑制剂耐药难题开辟全新方式。因此，该临床研究纳入12例晚期转移性结直肠癌患者，并接受了通过输注经CRISPR/Cas9技术敲除CISH基因的自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗。研究中，这12名患者在入组前至少已经接受了一种标准治疗方式后发生进展，在接受非清髓性淋巴细胞耗竭化疗后，输注经基因编辑的TILs，并辅以高剂量IL-2治疗。 中位随访时间为129天（范围：15–283）。结果显示：50%（6例）患者在治疗第28天实现病情稳定（SD），其中4例（33%）将稳定状态持续至56天。面对这些经多线治疗、临床预后极差的患者，中位无进展生存期（PFS）达到57天（范围：25-156天），中位总生存期（OS）更是长达129天（范围：46-290天）。在安全性方面，治疗全程未出现高级别细胞因子释放综合征或神经毒性。 值得关注的是，其中有一位患有微卫星高不稳定（MSI-H）转移性结直肠癌，对化疗和抗PD-1/CTLA-4联合免疫治疗均耐药，但却在TIL细胞治疗后，实现了持续时间超过21个月的持久完全缓解（CR）。 图：完全缓解的患者影像学资料以及外周血中组成情况 图源：www.thelancet.com 02 TIL细胞治疗晚期宫颈癌，75%患者肿瘤完全消退 在肿瘤综合治疗领域，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）联合同步放化疗在晚期宫颈癌治疗中展现出突破性进展。由国际知名团队开展的临床研究（NCT04443296）成果发表于权威学术期刊《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation），为局部晚期宫颈癌患者开辟了全新治疗路径例[2]。 该研究前瞻性纳入27例III-IV期宫颈癌患者，平均年龄56岁（年龄范围42-70岁），其中24例为鳞状细胞癌（88.9%），3例为腺癌（11.1%）。患者群体特征与宫颈癌临床分型高度契合，研究数据对指导临床实践具有重要参考价值。 图：患者11和19 在后续随访中进一步得到了完全缓解 图源：pmc.ncbi.nlm.nih.gov 结果显示：全部入组患者的中位无进展生存期（PFS）长达23个月，中位总生存期（OS）更是长达25个月。截至末次随访，接受TILs输注的12例患者中，75%（9例）实现了1个或多个肿瘤的完全消退，疾病控制时间持续9-22个月。 图：对患者进行CCRT和自体TIL治疗的临床评估。 图源：pmc.ncbi.nlm.nih.gov 在临床研究中，TIL细胞疗法展现出显著的抗肿瘤效果。具体而言，编号为2、4、22、23、26的5例患者，在接受同步放化疗联合TIL输注治疗3个月后，体内肿瘤完全消失，达到完全缓解（CR）标准；另有编号10、11、18、19、25的5例患者，在治疗3个月时肿瘤体积较治疗前缩小超过30%，达到部分缓解（PR）状态。值得关注的是，患者11和19这两位在后续2-5个月的随访中，肿瘤进一步消退，最终实现完全缓解（CR）。 结 语 在全球癌症治疗领域持续探索创新疗法的背景下，来自多项临床试验的详实数据充分印证了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在癌症治疗领域强大的抗癌潜力。这些数据涵盖了不同癌种患者的客观缓解率、无进展生存期、生活质量改善指标等多维度信息。不仅如此，TIL疗法通过精准识别并激活肿瘤特异性淋巴细胞，能够突破肿瘤免疫逃逸机制，对多种实体瘤展现出良好的治疗效果，为晚期及难治性肿瘤患者带来了新的治疗希望，有望成为癌症治疗领域具有里程碑意义的创新方案，推动癌症治疗模式从传统的放化疗向精准免疫治疗的变革。
